Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键方面年度回顾

胃痛领域极其重要已成果年度谈及为我们展现出了在从前的 2018 年里所拿下的极其重要已成果，在这些文章里，该领域的主要专家所述了他们挑选的本年度 3-5 项极其重要已成果，概述了它们的临床不良影响，以及对当前和未来研究者的不良影响。

该年度谈及在线发表文章于风湿领域权威刊物 Nature Reviews Rheumatology（不良影响特异适度 IF：15.661）上，小编将放您领略胃痛领域中间地放已成果的精彩内容。

1-哮喘的防治和病患

2018 年，哮喘头痛的病患拿下了重大已成果，经常出现了一种原先由护士核心人物的逐低人体内钙的管理者分析方法，并有论据声称别嘌呤醚不太可能比非布司他具能够的心静脉有效适度。

极其重要已成果：

以护士为核心人物的医护可以改善哮喘病患的治果，而且具已成本效益 1

非布司他在哮喘和心静脉哮喘病患里应当谨慎采用 2

IL-1β胺史蒂文斯他汀病毒可以防治哮喘头痛而不改变人体内钙水平 3

哮喘的管理者表示同意

序号

提拔意见

1

医疗管理人员需提供医疗关的接收者，准备好病患教育指导

医疗管理人员采用胃痛学会人体内钙表示同意顺利完成达标病患，进而提供有效的哮喘管理者

解决病患对哮喘的看法，并向他们提供有关哮喘的适度质、缘故、关联适度、严重后果和病患设计方案的接收者

2

评估哮喘的不堪重负素质和肾衰竭

哮喘的不堪重负素质可以通过哮喘石板的存在或影像学上的侵蚀来评估

对高血压、淀粉尿病、慢适度肾脏哮喘、心静脉哮喘、心血管等共病应当顺利完成乙型肝炎和恰当病患

3

设定人体内钙浓度的目的

一般病患 6u2009mg/dl

哮喘石板哮喘、侵蚀适度哮喘病患 5 mg/dl

4

开始逐钙病患

根据存在的肾衰竭可选择逐低钙病患和起始病患的施打

采用别嘌呤醚作为一线病患

非布司他病患同时存在心静脉哮喘的病患需要谨慎

确保病患对不太可能在开始逐低钙病患后曾十分困难牵涉到的哮喘头痛有防治措施，有防治哮喘头痛的拟议

5

监测人体内钙和滴定钙病患以最终目的

每月监测人体内钙，直到最终目的

十分困难的随访病患不太可能借以坚持病患

确保逐钙病患充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

注解：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会生物合成是 RA 潜在的类似物病患捷径

长期以来细胞会生物合成一直是免疫学的中间地放，但在从前的十年里，我们逐渐认识到细胞会生物光子学在可调肝细胞会功能适度方面的重要适度。2018 年的前提研究者不太不太可能突显细胞会生物合成是类风湿哮喘的潜在病患靶点。

如何通过新陈生物合成来调控炎症的呢？比如说我们来看类风湿哮喘 (RA) 里细胞会生物合成可调基质和肝细胞会的炎症更进一步，如下绘出右图。己淀粉丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 抑制 RA 肌腱已成纤维细胞会所发滑膜细胞会的侵袭适度。通过丙酸特异适度 GPR91 释放出的丙酸作用于结缔组成员织细胞会的静脉生已成，通过低氧作用于特异适度 1α(HIF1α) 可调静脉结缔组成员织生长特异适度 (VEGF) 生已成。造血肝细胞会里灭活乳酸合已成酶丝氨酸 3β(GSK3β) 引发脱羧和降解磷酸化提高，活适度氧生已成提高，线粒体浓度梯度提高，线粒体关的膜的形已成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

极其重要已成果：

已成纤维细胞会所发滑膜细胞会时是脱羧，理解大量己淀粉丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，抑制其侵袭表型；切断 HK2 是一种原先病患策略 1

通过丙酸特异适度 GPR91 摄取的丙酸作用于结缔组成员织细胞会的静脉生已成表型，通过低氧作用于特异适度 1α抑制静脉结缔组成员织生长特异适度消化控制系统，引发迁移、侵袭和静脉萌发提高 2

在类风湿适度哮喘和静脉哮喘里，乳酸合已成酶丝氨酸 3β捷径抑制依赖内质网到线粒体转运钙，肝细胞会的生物合成活动提高 3

注解：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 确诊前提里有机物组成员的起着

近期红斑溃疡（SLE）是多器官免疫适度哮喘的充分体现，它是由宿主城防捷径的主因激活和对最基本的生命密切关的的免疫比对引起。在 2018 年，消化控制系统免疫和候选病原体的亢进蚕食已成为 SLE 确诊前提里在在的极其重要已成果。

极其重要已成果：

在溃疡易感激素和近期红斑溃疡 (SLE) 病患亚群里，病原体从上皮细胞转到到胰脏，不太可能驱动趋化特异适度关的基因的理解和自身抗病毒体的激发 1

对RNA Ro60 的重构菌株共栖相似适度物顺利完成免疫启动，可使易感个体激牵涉到理免疫适度和哮喘关的的免疫适度 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患消化控制系统肠道多所发适度考虑到；相比之下，这组成员病患的鼻腔肠道组成员已成有很大歧异 3

比如说是不太可能引起 SLE 确诊的免疫生物前提示意绘出：在心血管成年人里，消化控制系统第二道完好，由多种类群组成员已成的消化控制系统肠道处于动态平衡状态。牵涉到明显的近期红斑溃疡 (SLE) 不太可能与消化控制系统肠道多所发适度考虑到和消化控制系统第二道受损有关，从而引发许多相同的肠道关的的免疫亢进。菌株转到到引流淋巴结和胰脏可引发咪唑烃特异适度 (AhR) 控制系统的起着于、I 型趋化特异适度 (IFN) 关的基因的理解提高以及自身抗病毒体的激发。早期消化控制系统定植形已成 B 细胞会库，并且借以有机物群类群的平衡和对涉及免疫适度确诊特异性的人类自身抗病毒原的菌株直向相似适度物的依赖适度。沾染于菌株直系相似适度物可以引发自身抗病毒体（例如核淀粉核抗病毒原 Ro60）的激发。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

注解：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 胺来优化病患

Wnt 频谱传递捷径是目前用于骨质疏松症的合已成生物合成药物的目的。2018 年的研究者揭示了更多关于抑制控制 Wnt 关的频谱传递的接收者，包括天然 Wnt 减缓前提和原先合已成生物合成频谱路中，可以用来克服当前病患导致的挑战。

极其重要已成果：

抑制 Wnt 胺在骨里的下调，这不太可能是抗病毒硬化抗病毒原药物的合已成生物合成起着的SDK期缘故，也不太可能是抗病毒 Dickkopf 关的抗病毒原 1 药物的极少功效的缘故 1-2

Wnt1 频谱路中不太可能是一种原先低密度脂抗病毒原特异适度关的抗病毒原 5 (LRP5) 独立的合已成生物合成捷径 3

以前认为囊甲醇醚-1-磷酸酯是偶联特异适度，现在不太可能是抗病毒释放出病患的靶点 4

针对经典 Wnt 频谱传递的药物导致的挑战有很多：针对低密度脂抗病毒原特异适度关的抗病毒原 5 (LRP5) 抑制的 Wnt 阻遏 (Wnt/LRP5 阻遏) 的抗病毒硬化剂病患的初始施打虽然是合已成生物合成的，但会引发天然 Wnt 胺的下调，并在全面适度相同施打的病患里被放大。随着时间的消退，这种下调减缓了病患的合已成生物合成起着，引发「病患SDK」。2018 年明确了包含 Wnt 阻遏和囊甲醇醚-1-磷酸酯频谱捷径在内的合已成（或半合已成）频谱捷径。这些捷径是否是受到天然 Wnt 胺下调的限制尚为不清楚。攻克 Wnt 胺下调的其他分析方法是切断多种胺或应当运而生无病患期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

注解：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-丝甲醇酸 JAK 胺早期的到来

Janus 丝氨酸（JAK）胺（jakinibs）通过大量趋化特异适度类似物中下游频谱传递，可有效病患自身诱发哮喘和风湿适度哮喘。现在不太不太可能开发设计出原先 JAK 胺，可以丝甲醇酸减缓个体 JAK 细胞会捷径，拥有更窄趋化特异适度谱，但这些胺与现有药物相比如何？

极其重要已成果：

Filgotinib 是一种 JAK1 丝甲醇酸胺，在银屑病哮喘的病患里相当大，且没有难以捉摸的有效适度问题 1

高血压类抗病毒炎药无效的强直适度脊柱炎病患有别于 Filgotinib 相当大 2

2 个 III 期动物模型证明丝甲醇酸 JAK1-upadacitinib 在 RA 里的有效适度 3-4

注解：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇